Science：乳腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然RX-需要稳固的免疫底物来对付病毒感染，但免疫系统也必须控制这种底物的数值，以免对健康民间组织遭均受伤害。在无论如何10年里，美国政府科学家Randolph Noelle博士团队并未推断不止了许多被免疫系统用来“消除”免疫底物的分子可。不过，尽管这些被称之为“负特性性若有缓冲变异”的分子可通常是有益的，能够通过缓冲T蛋白对自身防原的免疫底物来约束化脓性的发展，但它们也不会像“刹车”一样约束免疫系统对癌蛋白的攻击。VISTA就是这类负特性性若有缓冲变异中所的一种, 在乳腺癌免疫依赖特性性中所起着关键发挥作用。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断不止的其它在酪氨酸的T淋巴蛋白上暗示的负特性性若有缓冲变异多种不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上暗示的依赖特性性特性性复合物。先年前已有证据确实，敲除VISTA性状不会大大上调T蛋白酪氨酸的防病菌。

在1同年17日最新刊载于ScienceMagazine上的一项分析中所，Noelle博士团队进一步调查了VISTA在维系naïve T蛋白沉默和耐均受总体的特性[1]。

分析推断不止，VISTA的性状缺少不会造成naïve T蛋白亚群的再分布：沉默（不活动）亚群显著减少，记忆样激活T蛋白亚群增加。在缺乏固有VISTA暗示的情况下，naïve T蛋白在微小遗传和性状表达水追表现为不会对T蛋白复合物和蛋白变异刺激产生更强的民间组织起来。VISTA性状缺少或用防原受阻VISTA不会造成防原特异特性性T蛋白显著扩增以及耐均受特性性提高。不过，在上皮细胞必须下，VISTA在防原特异特性性T蛋白上的暗示提高，其约束 naïve T蛋白民间组织起来的能力不会遗忘。分析者们视为，这些推断不止确实，VISTA是naïve T蛋白一个鲜明的负特性性若有复合物。

Noelle博士表示，VISTA有可能是缓冲乳腺癌和化脓性特性性疾病中所免疫底物一个有价值的抗癌药物。就像其它负特性性若有缓冲变异一样，在乳腺癌中所受阻VISTA有可能不会增强肠道产生防特异特性性免疫底物的能力。

事实上，迄今为止，已有凋亡VISTA的药剂离开药理学分析过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款选择特性性凋亡PD-L1和VISTA的口服单糖可双重拮防剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1较强十分相似的在结构上，两者都是T蛋白特性的理论上依赖特性性变异。先年前已有昆虫分析确实，PD-1/PD-L1相互发挥作用以及VISTA的建立联系受阻可改善某些静态中所的防底物[2]。药理学年前统计数据说明了，CA-170在多种静态中所表现不止了类似于PD-1或VISTA防原的防发挥作用，且病毒学分析证明其是必要的。

2同年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将大力支持并开展一项IIb/III期随机分析，在约240则有非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病患者中所评估CA-170建立联系放化疗的。上次，Aurigene曾在EMSO上刊载CA-170病患多种类型（包括nsNSCLC）病患者的IIa期“纸制分析”的药理学统计数据。分析得不止，与各种PD -1/PD-L1防原相比，CA-170在nsNSCLC病患者中所说明了不止了良好的必要特性性和理论上特性性。统计数据支持CA-170有有可能沦为nsNSCLC的病患选择。

除了单糖可CA-170，Curis还在本年1同年从ImmuNext新公司获得了开发和商业化用于乳腺癌病患的VISTA防原的独家全世界特权，包括ImmuNext的领先氟化CI-8993（先年前为JNJ-61610588）——一款处于药理学过渡阶段的VISTA单防。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen联合推出。2016年，Janssen重新启动了CI-8993的药理学分析，在Ia期试验性评估其病患中期实质肿的必要特性性、药代物理和药效学。分析招揽了12则有病患者，其中所1则有病患者不止现了与蛋白变异获释综合征关的的浓度约束副发挥作用。此后，Janssen选择结束分析，ImmuNext再获得了对CI-8993的控制权。根据最新的条款，Curis计划在2020年再重新启动CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同年由Noelle博士团队推断不止。刊载于Journal of Experimental MedicineMagazine上的论文阐释，VISTA是负缓冲T蛋白底物的一种新型免疫缓冲分子可，有可能在化脓性的发展以及乳腺癌免疫监视中所发挥着发挥作用[3]。同年7同年，耶鲁大学陈列馆追研究员团队在The Journal of ImmunologyMagazine上刊载的一项分析称，他们推断不止了PD-1H（此后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在人体内多种民间组织（包括脑部、心脏、大脑、肺、肌肉、消化道、乳头等）中所以及胎盘蛋白凹凸不平尤其暗示[4]。

先后，年末有与VISTA（PD-1H）关的的分析刊载。两三年年前，思坦维在开发PD-1防原的同时瞩目到了VISTA（PD-1H）这个免疫缓冲分子可，并重新启动关的防原的生产。然而，由于先年前始终未有检验不止VISTA（PD-1H）的阴离子或复合物，针对该抗癌药物的药剂生产工作均受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们新闻报道了一些关的进展。则有如，2018年9同年，来自R&D Systems新公司的分析人员率先新闻报道了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中所依赖特性性生物T蛋白特性[5]。而2019年10同年，来自BMS的团队在一篇Nature论文中所阐释，VISTA（PD-1H）在酸特性性pH必须下（如微环状境中所一样）选择特性性地参与和依赖特性性T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基酪氨酸其与浸润和共依赖特性性复合物（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择伦外膜阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)为基础。分析还证实，在酸特性性环状境下选择特性性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互发挥作用的防原足以在体内逆转VISTA酪氨酸的免疫依赖特性性[6]。

除了这些推断不止，陈列馆追研究员及其沃尔夫本年1同年在PNASMagazine上刊载了一项极为重要成果，阐释了生物VISTA(PD-1H)胞外域硼（分辨率1.9 Å），并重点分析了VISTA(PD-1H)外观上在结构上对其特性的贡献，这些推断不止对以后的药剂生产较强极为重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）必要不会更加均受瞩目，且是一个奇怪的是的抗癌药物。年前期分析说明了，凋亡VISTA（PD-1H）的防原为基础位点多种不同有可能不会带来全然相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）依赖特性性免疫底物，另一种是依赖特性性VISTA（PD-1H）激活免疫底物。对VISTA（PD-1H）阴离子或复合物的交往更加模糊不清将有利于在此此后的药剂生产。究竟该抗癌药物最终能很难成药，要取决于能否抽样不止“合适的防原”。尽管迄今为止这一领域还有很多未有知，但由于VISTA（PD-1H）防原既有病患化脓性特性性疾病的潜力（补充：陈列馆追研究员团队2019年12同年刊载在Science Translational Medicine上的一篇分析推断不止，给狼疮静态人体内施打PD-1H沮丧特性性防原后，人体内不仅得病延时，眼部疾病也得以消除[8]），也有防的借此，因此，是一个值得再次探索和近日的抗癌药物。

关的论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（有可能：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（有可能：Science）

3# 涎腺腺样囊特性性癌中所cyclin+D1、p27、Ki67暗示的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（有可能：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（有可能：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（有可能：ImmuNext）

7# 陈列馆追团队枪弹两文新闻报道PD-1H免疫依赖特性性路中所在化脓性病中所的发挥作用